La novità per il trattamento dell’obesità è sicuramente l’attesa uscita di Orforglipron: una classe di farmaci innovativa chiamata “ small molecules” semplice da produrre efficace e si spera con costi ridotti per i pazienti affetti da obesità che necessitano di trattamento farmacologico. La molecola ha già superato la Fase 2 e 3 di sperimentazione e Lilly intende lanciarla sul mercato già dal 2026.

L’orfoglifozin agisce nello stesso modo della semaglutide agendo sui meccanismi recettoriali in maniera agonista del GLP- 1, ma dai risultati degli studi oltre ad avere la stessa efficacia in termini di perdita di peso della semaglutide iniettiva ( Wegovy ) permette la somministrazione orale in compresse e minori effetti collaterali gastro-intestinali. La sperimentazione di fase 2 pubblicata nel 2023 ha mostrato nel campione di pazienti affetti da obesità ( 272) con peso corporeo medio  di 108,7 kg e l’indice di massa corporea medio (Kg/m2) era 37,9 presi in esame una perdita di peso medi del 14,7 % del loro peso iniziale in 36 settimane  9 mesi. L’uso di Orforfglipron non ha comportato solamente la perdita di peso ma come già visto con semaglutide ha portato ad un miglioramento di tutti i parametri cardio metabolici e le condizioni correlate al peso prespecificate (ipertensione, dislipidemia, malattie cardiovascolari o sindrome ostruttiva delle apnee notturne). Gli eventi avversi più comuni riportati con Orforfglipron sono stati eventi gastrointestinali, di entità da lieve a moderata e principalmente durante l’incremento della dose

 Il profilo di sicurezza di Orforfglipron è risultato coerente con quello della classe degli agonisti del recettore GLP-1.

Differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche tra Semaglutide orale di Orforglipron

I GLP-1AR sono un’opzione terapeutica consolidata per il DM2 e il controllo cronico del peso, con un profilo di sicurezza comprovato [1]. I GLP-1AR sono farmaci a base peptidica che richiedono iniezioni sottocutanee. Attualmente, l’unico GLP-1RA orale approvato è una formulazione di semaglutide in compresse che, per essere assorbita, richiede di essere miscelata con un potenziatore dell’assorbimento gastrico: il salcaprozato di sodio . La compressa deve essere assunta a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o assumere altri medicinali orali, e con non più di 120 ml di acqua . Nonostante queste accortezze, la formulazione orale di semaglutide ha una biodisponibilità compresa tra appena lo 0,4% e l’1,0% .

Orforglipron appartiene a una nuova classe di GLP-1RA non peptidici orali, sintetizzati chimicamente. Orforglipron è un potente agonista parziale del recettore GLP-1 che, grazie una maggiore attivazione della via dell’AMPciclico (cAMP) rispetto al reclutamento della β-arrestina, potrebbe offrire una una desensibilizzazione recettoriale inferiore rispetto agli agonisti completi del recettore GLP-1 . Orforglipron, essendo una molecola non proteica non prevede restrizioni sulla somministrazione di cibo o acqua .

Lo studio di fase 2, di Wharton et al., ha stimato l’efficacia di schemi di dosaggio multipli di orforglipron rispetto al placebo, a 26 e 36 settimane, in adulti non diabetici, con obesità o con sovrappeso più almeno una comorbilità correlata al peso. Lo studio ha mostrato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo e dell’indice di massa corporea che, a 36 settimane, non aveva ancora raggiunto il plateau; ciò è coerente con gli studi con altri GLP-1RA che hanno mostrato una perdita di peso fino a 60 settimane. Il calo ponderale sembrerebbe essere superiore a liraglutide e ai farmaci orali non incretinici naltrexone-bupropione, sarebbe in linea con semaglutide 2,4 mg sottocutanea e semaglutide 50 mg orale

Nello studio di Fase 3 ACHIEVE-1 effettuato su pazienti Diabetici di tipo 2  in cui è stato somministrato il farmaco a diversi dosaggi di mantenimento (3 ,12 ,36 mg) sono stati stati confermati i dati delle Fase 2 sia sull’efficacia che sulla sicurezza del farmaco con un dato molto significativo nella controllo dell’Emoglobina Glicata in quanto al dosaggio massimo 36 mg Orforfglipron ha mostrato una riduzione media di Hba1c dell 1,5 % rispetto al baseline .

Conclusioni:

La ricerca farmaceutica nel trattamento delle malattie metaboliche e dell’obesità permette oggi di avere la possibilità di trattare i pazienti con farmaci sicuri, ben tollerati, con scarsi effetti avversi spesso auto limitanti che oltre a trattare il sovrappeso agiscono direttamente sulle complicanze.

Oggi moltissimi studi tra cui il più importante il SELECT ha dimostrato come l’azione dei GLP-1 agonisti a qualsiasi dosaggio prima e in maniera indipendente dalla perdita di peso riducano il rischio cardiovascolare di questi pazienti .

Gli effetti oltre al peso sono:

·      Riduzione della pressione arteriosa

·      Riduzione del numero di APNEE Notturne e dell’indice ADI

·      Unico farmaco efficace nella MAFLD malattia epatica associata a disfunzione metabolica ( Steatosi-Steato-epatite)

·      Nefro-protezione con riduzione della microalbuminuria e stabilizzazione della creatinina

·      Miglioramento del dolore legato ad osteo-artrite del ginocchio legata ad obesità

·      Miglioramento della fertilità

·      Riduzione degli indici di infiammazione sistemica come PCR , IL-6 , TNF-a

·      Effetto diretto nella riduzione dell'uso di nicotina, alcool e droghe d’abuso

·      Miglioramento del profilo lipidico inteso come riduzione di Colesterolo LDL, Trigliceridi

Ed ancora siamo solo all’inizio.