RES – 010 Resalis Therapeutics FASE 1

I primi dati sono stati presentati all’ European Association for the Study of Diabetes (EASD) a Vienna, Austria, the Obesity Science & Innovation Meeting in Boston, MA, and the Obesity Drug Development Summit Europe in Barcelona, Spain.

Negli studi sui primati RES-010 ha dimostrato un robusto e duraturo effetto sulla perdita di peso in primati obesi . Dopo 10 settimane di trattamento in monoterapia RES -010 ha mostrato una riduzione del 15 % della massa grassa ( non del peso ma solamente della massa grassa ! mostrando un meccanismo diretto metabolico ). Altro aspetto fondamentale che al contrario di qualsiasi altro trattamento per l’obesità conosciuto ha preservato la massa magra ( muscolo ) – 1%  dopo 10 settimane. Inoltre è stato associato a semaglutide raggiungendo in combinazione il 33 % della riduzione della massa GRASSA non del peso ! Elemento molto importante da considerare che anche dopo la sospensione della semaglutide continuando il trattamento con RES -010 non c’è stata ripresa attesa della massa grassa come solitamente avviene dopo la sospensione di GLP-1 agonisti.

Per adesso anche se su studi animali RES -010 ha dimostrato di agire selettivamente sulla massa grassa e di mantenere il peso anche dopo la sospensione della combinazione con semaglutide preservando la massa magra ( muscolo ) .

Ora questi sorprendenti risultati devono essere replicati nello studio di FASE 1 in corso in Olanda sull’uomo .

RES-010è attualmente in corso in fase 1 in Olanda utilizzato in aduti sani normopeso , sovrappeso ed obesi ( Phase 1 trial EUCT No.: 2024-514871-17-00)

Lo scopo di questo studio di fase 1 è costruito per valutare sicurezza, tollerabilità ed il profilo farmacocinetico .I primi dati preliminari sono attesi per metà 2026.

Res-010 è stato progettato per riprogrammare le vie metaboliche , modificando aletrazioni patologiche presenti nei pazienti dismetabolici, obesi con comorbilità legate al peso, portando ad un elevato e sostenuto effetto sulla perdita selettiva di massa grassa preservando la massa magra. L’effetto è quello di utilizzare questa tecnica a RNA per silenziare miR-22 , un regolatore fondamentale del metabolismo lipidico e della funzione mitocondriale, la centralina energetica della cellula. Regola la sintesi di lipidi, la funzione mitocondriale e promuove la trasformazione di tessuto adiposo bianco in bruno.

Se questi risultati pre clinici dovessero essere confermati sugli studi umani RES -00 diventerebbe un elemento fondamentale da associare alle terapie già esistenti per aumentare l’efficacia e la tollerabilità .agendo direttamente sulla massa grassa e sui meccanismi molecolari .

Riprogrammare il metabolismo con tecniche RNA

Tra i più innovativi e con un meccanismo diretto cellulare che RES-010 della italiana Resalis Therapeutics. E un oligonucleotide che agisce direttamente sulle funzioni cellulari cercando di “ riprogrammare “ il metabolismo cellulare agendo sulla centrale elettrica della cellula il mitocondrio.

Il suo scopo è quello di bloccare il mir-22 un fondamentale regolare del metabolismo mitocondriale . Il suo blocco permette di aumentare la dispersione di energia sotto forma di calore e convertire il grasso bianco inerte in grasso bruno ricco di UCP-1 una proteina disaccoppiante che converte l’energia invece che in riserve in calore “ bruciando kilocalorie”. In pratica agisce direttamente sul grasso cambiandone il metabolismo convertendo il tessuto adiposo bianco ( quello prevalente nell’essere umano ) in tessuto adiposo bruno ( presente in percentuali ridottissime nell’uomo adulto ma molto presente in mammiferi che vanno in letargo ad esempio) che al contrario del tessuto adiposo bianco che serve principalmente da stoccaggio di energia è tessuto che disperde energia sotto forma di calore.

Ha dimostrato una riduzione selettiva della massa grassa, preservando la massa magra, e ha prevenuto il recupero di peso dopo l'interruzione di terapie come il GLP-1.

Nei modelli animali, il farmaco ha indotto una perdita di peso significativa senza influenzare l’assunzione calorica, suggerendo un meccanismo indipendente dalla soppressione dell’appetito. Nei primati non umani, RES-010 ha determinato una riduzione del 15% della massa grassa con un impatto minimo sulla massa magra.

I primi dati pre – clinici e clinici sono stati presentati all’EASD 2025, il meeting annuale dell’European Association for the Study of Diabetes.

È in corso uno studio di Fase 1 in Olanda per valutarne sicurezza, tollerabilità ed efficacia in volontari sani, sovrappeso e obesi, con risultati preliminari attesi nel 2026

AMICRETINA NOVONORDISK

Sono stati presentati in occasione delle 85th Scientific Sessions dell’American Diabetes Association (ADA 2025), tenutesi dal 20 al 23 giugno a Chicago, i risultati di uno studio di fase Ib/IIa che ha indagato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti sul peso corporeo di amicretina sottocutanea, un nuovo agonista unimolecolare dei recettori GLP-1 e amilina. Amicretina rappresenta una nuova classe di farmaci poiché combina in un’unica molecola l’attivazione dei recettori del GLP‑1 e dell’amilina, ed è in fase di sviluppo come agente sottocutaneo a somministrazione settimanale e come agente orale a somministrazione quotidiana.

Questo nuovo farmaco unisce oltre alla già ben nota azione agonista sui recettori del GLP-1 anche un azione agonista sul recettore dell’amilina un peptide co‑secreto dalle cellule beta pancreatiche insieme all’insulina, con una funzione complementare in quanto regola la velocità di svuotamento dello stomaco, modula la risposta del glucagone e contribuisce alla sensazione di pienezza.

Nel diabete di tipo 2 la secrezione di amilina è ridotta, e questo contribuisce sia alla disregolazione glicemica sia all’aumento di peso.

Il nuovo farmaco, attivando simultaneamente i due recettori, riesce a potenziare e integrare questi meccanismi. Questo duplice effetto sinergico fa sì che la stimolazione del GLP‑1 ottimizza il controllo glicemico, mentre l’attivazione dell’amilina consolida la regolazione dell’appetito e del metabolismo energetico.

Novo Nordisk ha annunciato risultati positivi dello studio di fase 1b/2a relativo ad amicretina, un altro candidato in sperimentazione contro l’obesità.

Dal lavoro è emerso che i pazienti sovrappeso e obesi (125 persone) hanno raggiunto una perdita di peso media del 22% dopo 36 settimane di trattamento con il dosaggio di 20 mg, a fronte di un aumento di peso di circa il 2% fatto registrare dai partecipanti inseriti nel gruppo placebo.

Amicretina e perdita di peso

Uno studio di fase 1b/2a ha testato la sicurezza e la tollerabilità di iniezioni sottocutanee (sotto la pelle e sopra il muscolo) di amicretina una volta alla settimana in 125 adulti con sovrappeso o obesità. I ​​partecipanti che hanno ricevuto le dosi più elevate (fino a 60 mg) hanno riportato riduzioni del peso corporeo fino al 24,3% dopo 36 settimane di trattamento.

È stata segnalata un’elevata frequenza di effetti avversi gastrointestinali (inclusi nausea e vomito), sebbene questi fossero per lo più da lievi a moderati e si risolvessero tipicamente entro la fine del trattamento. Il farmaco ha anche mostrato segni di miglioramento dei livelli di glicemia, ma saranno necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dell’amicretina in questo aspetto della gestione del diabete.

Il secondo studio di fase 1 ha valutato l’amicretina orale assunta quotidianamente per 12 settimane in 144 partecipanti. Questo primo studio sull’uomo ha confermato la sicurezza e la tollerabilità dell’amicretina, con effetti collaterali gastrointestinali da lievi a moderati, tra cui perdita di appetito, nausea e vomito.

I partecipanti che assumevano la dose più elevata di amicretina orale (100 mg al giorno) hanno perso in media il 13,1% del loro peso corporeo dopo 12 settimane, il che suggerisce che l’amicretina orale potrebbe essere un promettente farmaco per la gestione del peso.

Viking Therapeutics VK2735

Presentato recentemente alla Obesity week 2025

VK2735 è un duplice agonista del GLP-1 e del GIP  glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Attualmente l’azienda Viking sta testando e valutando sia la somministrazione sottocutanea che iniettiva sottocutanea .

Come funziona. Razionale scientifico

Come funziona ? in modo molto simile al Mounjaro ( Tirzepatide ) anche se molecolarmente molto diverso .

VK2735 come  Tirzepatide agisce come agonista recettoriale  GLP-1/GIP

Sara interessante valutare anche l’esito degli studi sulla formulazione orale della molecola .

Sarebbe il primo doppo agonista GLP-1/GIP agonista in formulazione orale.

Come ormai ben sappiamo l’attivazione del recettore del  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ha già ampiamente dimostrato una riduzione del glucosio ematico , riduzione dell’appetito, diminuzione del peso corporeo e migliora la sensibilità insulinica. Tutto ciò è stato provato in pazienti con Diabete mellito di tipo 2 Obesità o entrambe. La co-attivazione del recettore del glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) comporta un aumento dei benefici terapeutici dell’azione agonistica sul recettore del GLP-1 

I risultati dello studio di Fase 2 VENTURE del VK2735 presentando per ora i dati preliminari dell’efficacia sul farmaco testato per 13 settimane per via sottocutanea su prediabete e sindrome metabolica. I dati preliminari in un termine molto breve 13 settimane hanno dimostrato miglioramenti nei parametri cardio metabolici , riduzione della prevalenza del prediabete e parametri della sindrome metabolica dopo un periodo di trattamento di 13 settimane. 

I primi dati presentati sono molto incoraggianti mostrando che il 78 % dei pazienti trattati con VK2735 prediabetici al baseline si sono presentati normoglicemici alla settimana 13 di trattamento comparato al  29% del placebo .

In modo similare il  68% of VK2735 trattati che presentavano le caratteristiche per la definizione di sindrome metabolica  al basale alla settimana 13 non presentavano più la condizione comparato al 38 % dei pazienti trattati con placebo .Oltre ai dati su rischio cardiovascolare e sindrome metabolica è stato presentato anche lo studio

In corso lo studio di Fase 3 chiamato VANQUISH-1 study of subcutaneous VK2735 in patients with obesity or who are overweight with at least one weight-related co-morbid condition

Questo studio di Fase 3 in pazienti obesi o in sovrappeso con BMI > 27 e comorbilità e complicanze. Lo scopo dello studio e valutare nei pazienti trattati la perdita di peso, miglioramento della funzione fisica, salute mentale e produttività comparati col placebo.

In questo studio viene usato il VK2735 per via sottocutanea a dosaggio crescente .I dati ancora non sono disponibili e lo studio è in corso.Ma già dai dati del precedente studio Venture in 13 settimane i pazienti trattati dal baseline alla settimana 13 hanno mostrato una perdita media in 13 settimane di trattamento del 14,7 % dal baseline. 88 per cento dei pazienti trattati alla settimana 13 avevano perso più del 10 % del peso iniziale.

Nello studio VENTURE arrivano anche incoraggianti dati sicurezza e tollerabilità del farmaco con la maggior parte degli effetti collaterali gastrointestinali sono stati di natura lieve e moderata.

Come ormai ben sappiamo l’attivazione del recettore del  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ha già ampiamente dimostrato una riduzione del glucosio ematico , riduzione dell’appetito, diminuzione del peso corporeo e migliora la sensibilità insulinica. Tutto ciò è stato provato in pazienti con Diabete mellito di tipo 2 Obesità o entrambe. La co-attivazione del recettore del glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) comporta un aumento dei benefici terapeutici dell’azione agonistica sul recettore del GLP-1 

MAZDUTIDE Innovent Biologics ed Eli Lilly

Mazdutide  il dual agonist dei recettori glucagone/GLP-1 co-sviluppato da Innovent Biologics ed Eli Lilly. Dopo le prime approvazioni in Cina per obesità e diabete di tipo 2 come abbiamo parlato prima , il farmaco registra un’altra vittoria nel trattamento dell’obesità moderata-severa grazie ai risultati positivi del trial di fase III GLORY-2, aprendo la strada a un possibile ampliamento dell’indicazione al dosaggio da 9 mg.

Meccanismo d’azione e razionale farmacologico di Mazdutide

Mazdutide è un agonista duale dei recettori del GLP-1 e del glucagone, progettato per sfruttare in modo sinergico due vie fisiologiche chiave nel controllo del peso corporeo e del metabolismo. L’attivazione del recettore GLP-1 riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico, migliora il profilo glicemico e favorisce una perdita di peso sostenuta. Parallelamente, la stimolazione controllata del recettore del glucagone aumenta il dispendio energetico, promuove la lipolisi e potenzia l’ossidazione degli acidi grassi, contrastando uno dei limiti delle monoterapie GLP-1: la riduzione compensatoria della spesa metabolica.

Il razionale farmacologico alla base di Mazdutide è quindi quello di combinare restrizione calorica indotta dal GLP-1 e aumento della termogenesi mediata dal glucagone, permettendo una perdita di peso più profonda e metabolicamente completa, con benefici aggiuntivi su steatosi, resistenza insulinica, profilo lipidico e parametri cardiovascolari. Questa integrazione di meccanismi, confermata dai dati del programma GLORY e DREAMS, spiega perché Mazdutide raggiunga percentuali di perdita ponderale comparabili o superiori ad altri incretino-mimetici oggi disponibili.

Un trial che conferma l’efficacia dose-dipendente

Lo studio GLORY-2 ha arruolato 462 adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²), di cui il 16% con diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere mazdutide 9 mg o placebo per 60 settimane, in combinazione con interventi sullo stile di vita.
I risultati parlano chiaro: il farmaco ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, mostrando una riduzione media del peso del 18,55%, contro il 3,02% del placebo. Ancora più rilevante, il 44% dei pazienti trattati ha perso almeno il 20% del peso corporeo, rispetto al 2,6% del gruppo placebo.

L’efficacia cresce ulteriormente nei soggetti senza diabete di tipo 2, dove la perdita media di peso raggiunge il 20,08%, con quasi la metà dei pazienti che supera la soglia cruciale del 20%.
«Mazdutide 9 mg è attualmente il solo agonista GLP-1 che consente una perdita di oltre il 20% del peso dopo un anno in adulti obesi senza diabete, con una titolazione in sole due fasi», ha commentato Lei Qian, chief R&D officer di Innovent.

Miglioramenti cardiometabolici e impatto sul fegato grasso

Oltre al peso corporeo, il farmaco ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti su diversi parametri cardiometabolici: circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica, trigliceridi, colesterolo LDL e non-HDL, acido urico.

Meritevole di nota anche il sotto-studio dedicato al fegato: tra i pazienti senza diabete e con steatosi ≥10% alla baseline, mazdutide ha determinato una riduzione media del grasso epatico del 71,9%. Nel gruppo placebo, al contrario, il grasso epatico è aumentato del 5,1%.
Secondo il principal investigator Linong Ji, le performance del dosaggio da 9 mg aprono una potenziale alternativa alla chirurgia bariatrica nelle persone con BMI >32,5 kg/m², un popolazione con rischio cardiometabolico particolarmente elevato.
Un profilo di sicurezza gestibile
Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato. Solo il 2,9% dei partecipanti nel braccio attivo ha interrotto il trattamento per eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati gastrointestinali, per lo più lievi o moderati e transitori.


Mazdutide si sta imponendo come uno dei programmi di sviluppo più ampi nel panorama dei farmaci anti-obesità: sette studi di fase avanzata, tutti finora positivi, compresi GLORY-1 e i trial DREAMS.
Oltre alle indicazioni per obesità e diabete, il farmaco è in valutazione per:
• steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
• insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata (HFpEF)
• obesità adolescenziale
• apnea ostruttiva del sonno
• uno studio head-to-head ad alte dosi contro Tirzepatide (Mounjaro )

Implicazioni: una nuova generazione di terapie anti-obesità

Con questi risultati, mazdutide conferma la crescente competitività dei dual agonist glucagone/GLP-1, un approccio che sembra combinare il potente effetto ipocalorico del GLP-1 con le proprietà metaboliche del glucagone.
Innovent ha annunciato la prossima sottomissione regolatoria per includere la dose da 9 mg nell’etichetta, con l’obiettivo di ampliare l’uso del farmaco nei pazienti con obesità più severa.

Survodutide, duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 per il trattamento dell’obesità.

Introduzione:

Survodutide (BI456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1, ha dimostrato in studi preclinici efficacia nel ridurre il peso corporeo su modelli murini. Tale efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio di fase 2 in soggetti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e in un ulteriore studio di fase 1b in soggetti obesi non diabetici.

Obiettivi:

Indagare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Survodutide (BI 456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 nella gestione dell’obesità in soggetti adulti non diabetici.

Metodi:

Studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per la ricerca della dose di Survodutide, condotto in 43 centri in 12 paesi, su soggetti non diabetici di età compresa tra 18 e 75 anni e indice di massa corporea (BMI) ≥27 kg/m². I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale tramite tecnologia di risposta interattiva (1:1:1:1:1; stratificati per sesso) a Survodutide per via sottocutanea alla dose di 0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg o placebo una volta alla settimana per 46 settimane (20 settimane di aumento della dose; 26 settimane di mantenimento della dose). L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 46. L’analisi primaria includeva tutti i pazienti assegnati in modo casuale e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco sperimentale, basata sulla dose assegnata alla randomizzazione (trattamento pianificato); l’analisi di sensibilità si basava sulla dose effettiva ricevuta durante la fase di mantenimento (trattamento effettivo) e includeva i dati in fase di mantenimento.

 End-point secondari includevano la percentuale di pazienti che raggiungeva un calo ponderale ≥ 5%, 10%, 15%, la variazione assoluta di peso, circonferenza vita, pressione sistolica e diastolica alla settimana 46 di trattamento. L’analisi di sicurezza includeva tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Risultati:

Tra il 30 marzo 2021 e l’11 novembre 2021, sono stati arruolati 387 partecipanti; di questi 386 (100%) partecipanti hanno ricevuto il trattamento con survodutide (0,6 mg, n=77; 2,4 mg, n=78; 3,6 mg, n=77; 4,8 mg, n=77; placebo n=77) mentre 233/386 (60,4%) partecipanti hanno completato il periodo di trattamento di 46 settimane (187 [61%] di 309 che ricevevano survodutide; 46 [60%] di 77 che ricevevano placebo). Le variazioni medie (95% CI) del peso corporeo dal basale alla settimana 46 sono state rispettivamente -6,2% (-8,3 a -4,1; 0,6 mg); -12,5% (-14,5 a -10,5; 2,4 mg); −13,2% (−15,3 a −11,2; 3,6 mg); −14,9% (−16,9 a −13,0; 4,8 mg); −2,8% (−4,9 a −0,7; placebo). Gli eventi avversi si sono verificati in 281 (91%) dei 309 riceventi survodutide e in 58 (75%) dei 77 riceventi placebo; questi erano principalmente gastrointestinali in 232 (75%) dei 309 riceventi Survodutide e in 32 (42%) dei 77 riceventi placebo.

Conclusioni:

Tutte le dosi di Survodutide testate sono state ben tollerate e il peso corporeo è stato ridotto in modo dose-dipendente. Lo studio finanziato da Boehringer Ingelheim è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04667377) ed EudraCT (2020–002479–37).

Survodutide è un duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1 somministrato settimanalmente per via sottocutanea.
Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento con survodutide permette di indurre una riduzione del peso corporeo in modelli murini in misura maggiore rispetto a semaglutide alla dose massima efficace grazie all’azione simultanea sia sul recettore del glucagone che sul recettore del GLP-1 (1).

La maggiore efficacia di survodutide è stata in parte attribuita all’aumento del dispendio energetico, derivante dall’agonismo del recettore del glucagone a livello epatico e nel tessuto adiposo sulla stimolazione della gluconeogenesi, della glicogenolisi e della lipolisi.

In uno studio di fase 2 condotto su 413 soggetti con diabete mellito di tipo 2 su 16 settimane, il trattamento con survodutide a dosi fino a 1,8 mg somministrato due volte a settimana ha determinato un calo del peso corporeo medio maggiore (-8,7%) rispetto a semaglutide 1,0 mg una volta alla settimana (−5,3%) (2).

In uno studio di fase 1b condotto invece su 125 soggetti adulti con un BMI compreso tra 27 e 40 kg/m², il trattamento con survodutide incrementato per 6 (Parte A; n=80) o 16 (Parte B; n=45) settimane ha determinato riduzioni medie del peso corporeo fino a −6,7% alla sesta settimana  (survodutide 0,45 mg una volta al giorno; contro −0,9% con placebo) e −14,1% alla sedicesima settimana 16 (survodutide 2,4 mg una volta alla settimana; contro −0,3% con placebo) evidenziando il potenziale di survodutide di indurre una maggiore perdita di peso corporeo rispetto ai mono agonisti del recettore GLP-1attualmente approvati (3).

le Roux et al, in questo studio di fase 2, randomizzato, di ricerca della dose, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, condotto su survodutide in adulti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m², hanno studiato la relazione dose-risposta di survodutide nella gestione dell’obesità al fine di selezionarne la dose ottimale per futuri studi di fase 3 (4). In questo studio il 60,4% dei partecipanti ha completato il periodo di trattamento e tutte le dosi testate di survodutide hanno ridotto in modo significativo il peso corporeo in modo dose-dipendente rispetto al placebo nei partecipanti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m² (0,6 mg, p=0,026; ≥2,4 mg, p<0,0001). Le dosi di survodutide pari o superiori a 2,4 mg hanno determinato perdite di peso rilevanti del 5% o più in oltre la metà dei partecipanti entro l’ottava settimana dall’inizio del trattamento. L’efficacia di survodutide sulla riduzione del peso è stata inoltre mantenuta per tutto il periodo di trattamento. I partecipanti che hanno ricevuto survodutide hanno raggiunto una riduzione media del peso corporeo rispetto al basale del −14,9% alla settimana 46, che è aumentata al −18,7% quando i partecipanti sono stati analizzati in base alla dose di trattamento effettivamente ricevuta.

Ciò corrispondeva a riduzioni assolute del peso corporeo fino a -19,5 kg con survodutide alla dose di 4,8 mg (trattamento effettivo) e -18,5 kg (trattamento pianificato).

La percentuale di partecipanti che hanno ricevuto survodutide alla dose di 4,8 mg e che hanno raggiunto riduzioni clinicamente significative del peso corporeo pari o superiori al 5%, al 10% e al 15% alla settimana 46 (trattamento effettivo in corso: 97,8% [≥5%], 82,2% [≥10%] e 66,7% [≥15%]) è stata maggiore rispetto a quella osservata dopo 68 settimane di trattamento con semaglutide (trattamento effettivo: 92,4%, 74,8% e 54,8%) (5). Osservando inoltre le curve dose-risposta le curve ai dosaggi di survodutide uguali o maggiori di 2,4 mg non raggiungevano un plateau alla fine studio (4). In questo studio, il trattamento con survodutide ha inoltre ridotto in modo sostanziale la pressione sanguigna sistolica e diastolica e altri fattori di rischio cardiovascolare rispetto al placebo.

Considerando il profilo di sicurezza del survodutide, in questo studio di fase 2 sono stati osservati rispetto al placebo una maggiore incidenza di disturbi gastro-intestinali come nausea, vomito, diarrea e stipsi nel 75% vs 42% nel gruppo placebo. Due partecipanti hanno riportato eventi avversi severi con survodutide alla dose di 0.6 mg (vomito, disidratazione e insufficienza renale) e di 3.6 mg (angio-edema). Si è inoltre verificato un aumento della frequenza cardiaca maggiore nei soggetti trattati con survodutide rispetto al placebo. Il 25% dei partecipanti trattati con survodutide ha interrotto il trattamento rispetto al 4% dei soggetti trattati con placebo, maggiormente nella fase di titolazione del farmaco, ossia nelle prime 10 settimane di terapia (4). Gli schemi di aumento della dose utilizzati in questa sperimentazione prevedevano aumenti della dose ogni 2 settimane. Il profilo di tollerabilità del survodutide è risultato essere in ogni caso simile a quello riportato per gli agonisti del recettore GLP-1.

In conclusione, Survodutide ha dimostrato di ridurre in modo dose-dipendente il peso corporeo di soggetti non diabetici con BMI maggiore o uguale a 27 kg/m². Survodutide sembra essere un nuovo promettente trattamento antiobesità e necessita di ulteriori studi di studi di fase 3.

SEMAGLUTIDE ORALE 25 MG NOVONORDISK

Oggi gi approvato dalla FDA per la commercializzazione in USA

L’arrivo di una formulazione orale potrebbe rappresentare una svolta, facilitando l’adesione alla terapia in pazienti che rifiutano o non gradiscono la somministrazione iniettabile.
Già approvata, sarà la prima terapia GLP-1 orale indicata per la gestione cronica del peso, prodotta interamente negli Stati Uniti in impianti già potenziati per soddisfare la domanda attesa.

Analizziamo i risultati degli studi registrativi

Novo Nordisk, ha annunciato i risultati positivi dello studio clinico di fase 3 OASIS 4, dedicato alla versione orale della semaglutide (25 mg).

Il farmaco, già noto nella sua formulazione iniettabile con il nome commerciale Wegovy, si conferma efficace anche sotto forma di compressa: dopo 64 settimane di trattamento, i partecipanti hanno perso in media il 16,6% del loro peso corporeo, un risultato molto vicino a quello registrato con l’iniezione settimanale.

"È la prima volta che un farmaco per la perdita di peso orale e iniettabile sono stati più o meno alla pari," ha affermato Ludovic Helfgott, vicepresidente esecutivo di Novo per la strategia di prodotto e portafoglio. Helfgott ha dichiarato che l’azienda era "sempre più convinta dell’importanza di un farmaco orale" per offrire ai pazienti più opzioni. "Alcuni anni fa, si riteneva impossibile mettere un peptide in una pillola," ha aggiunto.

Lo sviluppo di una forma in compresse di semaglutide è stato a lungo considerato improbabile perché i peptidi vengono tipicamente degradati nell’intestino prima di raggiungere il flusso sanguigno. Novo ha affrontato questo problema aggiungendo un composto che favorisce l’assorbimento nello stomaco.

Lo studio: disegno e popolazione arruolata

Lo studio OASIS 4, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha coinvolto 307 adulti con obesità (BMI ≥30) o sovrappeso (BMI ≥27) associato ad almeno una comorbidità correlata al peso, escludendo i pazienti diabetici.

I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere semaglutide orale da 25 mg una volta al giorno o placebo, in aggiunta a un programma di modifiche dello stile di vita.

L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dopo 64 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano i miglioramenti della capacità funzionale e dei parametri di rischio cardiovascolare.

Secondo Sean Wharton, autore principale dello studio e direttore medico della Wharton Medical Clinic, “la disponibilità di una compressa rappresenta un progresso importante nella cura dell’obesità, ampliando le possibilità di scelta terapeutica e rispondendo meglio alle preferenze individuali dei pazienti”.

Risultati principali

Dopo 64 settimane, la riduzione media stimata del peso corporeo è risultata pari al −13,6% nel gruppo semaglutide rispetto al −2,2% nel gruppo placebo, con una differenza stimata dell’−11,4% (IC 95%: da −13,9 a −9,0; P<0,001).

I pazienti trattati con semaglutide orale hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore, rispetto a quelli del gruppo placebo, di ottenere riduzioni di peso pari o superiori al 5%, 10%, 15% e 20% (P<0,001 per tutti i confronti). Inoltre, nel gruppo semaglutide si è osservato un miglioramento significativo del punteggio di funzionalità fisica misurato con il questionario IWQOL-Lite-CT (P<0,001).

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati più frequenti nei pazienti trattati con semaglutide rispetto al placebo (74,0% vs 42,2%).

In conclusione, semaglutide orale ha determinato una riduzione di peso clinicamente e statisticamente significativa, associata a un miglioramento della qualità di vita legata alla funzione fisica, pur con una maggiore incidenza di disturbi gastrointestinali.
Questi risultati si allineano a quelli della semaglutide iniettabile, già ampiamente utilizzata nella pratica clinica, e rafforzano l’evidenza sul ruolo dei farmaci agonisti del recettore GLP-1 nella gestione dell’obesità.

Benefici oltre il peso

Il farmaco non solo ha indotto una riduzione ponderale sostanziale, ma ha anche migliorato parametri cardiovascolari e facilitato le attività quotidiane come camminare, piegarsi o mantenersi in piedi.

Tali effetti positivi potrebbero avere un impatto rilevante sulla qualità della vita dei pazienti, oltre che sulla prevenzione delle complicanze a lungo termine.

Sicurezza e tollerabilità

Il profilo di sicurezza della formulazione orale si è rivelato sovrapponibile a quello della semaglutide iniettabile.

Gli eventi avversi più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, per lo più lievi o moderati e transitori: nausea (46,6% dei pazienti) e vomito (30,9%). La percentuale di interruzioni permanenti della terapia è stata del 6,9% con semaglutide e del 5,9% con placebo.
Interessante il dato sulla sicurezza globale: la frequenza di eventi avversi gravi è risultata più bassa nel gruppo semaglutide (3,9%) rispetto al placebo (8,8%).

Un contesto di grande rilevanza clinica

L’obesità è considerata dall’OMS una vera e propria pandemia, con prevalenza in costante crescita. Negli Stati Uniti oltre il 40% della popolazione adulta è obesa, mentre in Europa la media si attesta intorno al 23%.

Nonostante ciò, solo una minoranza dei pazienti riceve un trattamento farmacologico: negli USA meno del 2% delle persone con obesità utilizza farmaci specifici per la riduzione del peso.

L’arrivo di una formulazione orale potrebbe rappresentare una svolta, facilitando l’adesione alla terapia in pazienti che rifiutano o non gradiscono la somministrazione iniettabile.


 

RES – 010 Resalis Therapeutics FASE 1

I primi dati sono stati presentati all’ European Association for the Study of Diabetes (EASD) a Vienna, Austria, the Obesity Science & Innovation Meeting in Boston, MA, and the Obesity Drug Development Summit Europe in Barcelona, Spain.

Negli studi sui primati RES-010 ha dimostrato un robusto e duraturo effetto sulla perdita di peso in primati obesi . Dopo 10 settimane di trattamento in monoterapia RES -010 ha mostrato una riduzione del 15 % della massa grassa ( non del peso ma solamente della massa grassa ! mostrando un meccanismo diretto metabolico ). Altro aspetto fondamentale che al contrario di qualsiasi altro trattamento per l’obesità conosciuto ha preservato la massa magra ( muscolo ) – 1%  dopo 10 settimane. Inoltre è stato associato a semaglutide raggiungendo in combinazione il 33 % della riduzione della massa GRASSA non del peso ! Elemento molto importante da considerare che anche dopo la sospensione della semaglutide continuando il trattamento con RES -010 non c’è stata ripresa attesa della massa grassa come solitamente avviene dopo la sospensione di GLP-1 agonisti.

Per adesso anche se su studi animali RES -010 ha dimostrato di agire selettivamente sulla massa grassa e di mantenere il peso anche dopo la sospensione della combinazione con semaglutide preservando la massa magra ( muscolo ) .

Ora questi sorprendenti risultati devono essere replicati nello studio di FASE 1 in corso in Olanda sull’uomo .

RES-010è attualmente in corso in fase 1 in Olanda utilizzato in aduti sani normopeso , sovrappeso ed obesi ( Phase 1 trial EUCT No.: 2024-514871-17-00)

Lo scopo di questo studio di fase 1 è costruito per valutare sicurezza, tollerabilità ed il profilo farmacocinetico .I primi dati preliminari sono attesi per metà 2026.

Res-010 è stato progettato per riprogrammare le vie metaboliche , modificando aletrazioni patologiche presenti nei pazienti dismetabolici, obesi con comorbilità legate al peso, portando ad un elevato e sostenuto effetto sulla perdita selettiva di massa grassa preservando la massa magra. L’effetto è quello di utilizzare questa tecnica a RNA per silenziare miR-22 , un regolatore fondamentale del metabolismo lipidico e della funzione mitocondriale, la centralina energetica della cellula. Regola la sintesi di lipidi, la funzione mitocondriale e promuove la trasformazione di tessuto adiposo bianco in bruno.

Se questi risultati pre clinici dovessero essere confermati sugli studi umani RES -00 diventerebbe un elemento fondamentale da associare alle terapie già esistenti per aumentare l’efficacia e la tollerabilità .agendo direttamente sulla massa grassa e sui meccanismi molecolari .

Riprogrammare il metabolismo con tecniche RNA

Tra i più innovativi e con un meccanismo diretto cellulare che RES-010 della italiana Resalis Therapeutics. E un oligonucleotide che agisce direttamente sulle funzioni cellulari cercando di “ riprogrammare “ il metabolismo cellulare agendo sulla centrale elettrica della cellula il mitocondrio.

Il suo scopo è quello di bloccare il mir-22 un fondamentale regolare del metabolismo mitocondriale . Il suo blocco permette di aumentare la dispersione di energia sotto forma di calore e convertire il grasso bianco inerte in grasso bruno ricco di UCP-1 una proteina disaccoppiante che converte l’energia invece che in riserve in calore “ bruciando kilocalorie”. In pratica agisce direttamente sul grasso cambiandone il metabolismo convertendo il tessuto adiposo bianco ( quello prevalente nell’essere umano ) in tessuto adiposo bruno ( presente in percentuali ridottissime nell’uomo adulto ma molto presente in mammiferi che vanno in letargo ad esempio) che al contrario del tessuto adiposo bianco che serve principalmente da stoccaggio di energia è tessuto che disperde energia sotto forma di calore.

Ha dimostrato una riduzione selettiva della massa grassa, preservando la massa magra, e ha prevenuto il recupero di peso dopo l'interruzione di terapie come il GLP-1.

Nei modelli animali, il farmaco ha indotto una perdita di peso significativa senza influenzare l’assunzione calorica, suggerendo un meccanismo indipendente dalla soppressione dell’appetito. Nei primati non umani, RES-010 ha determinato una riduzione del 15% della massa grassa con un impatto minimo sulla massa magra.

I primi dati pre – clinici e clinici sono stati presentati all’EASD 2025, il meeting annuale dell’European Association for the Study of Diabetes.

È in corso uno studio di Fase 1 in Olanda per valutarne sicurezza, tollerabilità ed efficacia in volontari sani, sovrappeso e obesi, con risultati preliminari attesi nel 2026

AMICRETINA NOVONORDISK

Sono stati presentati in occasione delle 85th Scientific Sessions dell’American Diabetes Association (ADA 2025), tenutesi dal 20 al 23 giugno a Chicago, i risultati di uno studio di fase Ib/IIa che ha indagato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti sul peso corporeo di amicretina sottocutanea, un nuovo agonista unimolecolare dei recettori GLP-1 e amilina. Amicretina rappresenta una nuova classe di farmaci poiché combina in un’unica molecola l’attivazione dei recettori del GLP‑1 e dell’amilina, ed è in fase di sviluppo come agente sottocutaneo a somministrazione settimanale e come agente orale a somministrazione quotidiana.

Questo nuovo farmaco unisce oltre alla già ben nota azione agonista sui recettori del GLP-1 anche un azione agonista sul recettore dell’amilina un peptide co‑secreto dalle cellule beta pancreatiche insieme all’insulina, con una funzione complementare in quanto regola la velocità di svuotamento dello stomaco, modula la risposta del glucagone e contribuisce alla sensazione di pienezza.

Nel diabete di tipo 2 la secrezione di amilina è ridotta, e questo contribuisce sia alla disregolazione glicemica sia all’aumento di peso.

Il nuovo farmaco, attivando simultaneamente i due recettori, riesce a potenziare e integrare questi meccanismi. Questo duplice effetto sinergico fa sì che la stimolazione del GLP‑1 ottimizza il controllo glicemico, mentre l’attivazione dell’amilina consolida la regolazione dell’appetito e del metabolismo energetico.

Novo Nordisk ha annunciato risultati positivi dello studio di fase 1b/2a relativo ad amicretina, un altro candidato in sperimentazione contro l’obesità.

Dal lavoro è emerso che i pazienti sovrappeso e obesi (125 persone) hanno raggiunto una perdita di peso media del 22% dopo 36 settimane di trattamento con il dosaggio di 20 mg, a fronte di un aumento di peso di circa il 2% fatto registrare dai partecipanti inseriti nel gruppo placebo.

Amicretina e perdita di peso

Uno studio di fase 1b/2a ha testato la sicurezza e la tollerabilità di iniezioni sottocutanee (sotto la pelle e sopra il muscolo) di amicretina una volta alla settimana in 125 adulti con sovrappeso o obesità. I ​​partecipanti che hanno ricevuto le dosi più elevate (fino a 60 mg) hanno riportato riduzioni del peso corporeo fino al 24,3% dopo 36 settimane di trattamento.

È stata segnalata un’elevata frequenza di effetti avversi gastrointestinali (inclusi nausea e vomito), sebbene questi fossero per lo più da lievi a moderati e si risolvessero tipicamente entro la fine del trattamento. Il farmaco ha anche mostrato segni di miglioramento dei livelli di glicemia, ma saranno necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dell’amicretina in questo aspetto della gestione del diabete.

Il secondo studio di fase 1 ha valutato l’amicretina orale assunta quotidianamente per 12 settimane in 144 partecipanti. Questo primo studio sull’uomo ha confermato la sicurezza e la tollerabilità dell’amicretina, con effetti collaterali gastrointestinali da lievi a moderati, tra cui perdita di appetito, nausea e vomito.

I partecipanti che assumevano la dose più elevata di amicretina orale (100 mg al giorno) hanno perso in media il 13,1% del loro peso corporeo dopo 12 settimane, il che suggerisce che l’amicretina orale potrebbe essere un promettente farmaco per la gestione del peso.

Viking Therapeutics VK2735

Presentato recentemente alla Obesity week 2025

VK2735 è un duplice agonista del GLP-1 e del GIP  glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Attualmente l’azienda Viking sta testando e valutando sia la somministrazione sottocutanea che iniettiva sottocutanea .

Come funziona. Razionale scientifico

Come funziona ? in modo molto simile al Mounjaro ( Tirzepatide ) anche se molecolarmente molto diverso .

VK2735 come  Tirzepatide agisce come agonista recettoriale  GLP-1/GIP

Sara interessante valutare anche l’esito degli studi sulla formulazione orale della molecola .

Sarebbe il primo doppo agonista GLP-1/GIP agonista in formulazione orale.

Come ormai ben sappiamo l’attivazione del recettore del  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ha già ampiamente dimostrato una riduzione del glucosio ematico , riduzione dell’appetito, diminuzione del peso corporeo e migliora la sensibilità insulinica. Tutto ciò è stato provato in pazienti con Diabete mellito di tipo 2 Obesità o entrambe. La co-attivazione del recettore del glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) comporta un aumento dei benefici terapeutici dell’azione agonistica sul recettore del GLP-1 

I risultati dello studio di Fase 2 VENTURE del VK2735 presentando per ora i dati preliminari dell’efficacia sul farmaco testato per 13 settimane per via sottocutanea su prediabete e sindrome metabolica. I dati preliminari in un termine molto breve 13 settimane hanno dimostrato miglioramenti nei parametri cardio metabolici , riduzione della prevalenza del prediabete e parametri della sindrome metabolica dopo un periodo di trattamento di 13 settimane. 

I primi dati presentati sono molto incoraggianti mostrando che il 78 % dei pazienti trattati con VK2735 prediabetici al baseline si sono presentati normoglicemici alla settimana 13 di trattamento comparato al  29% del placebo .

In modo similare il  68% of VK2735 trattati che presentavano le caratteristiche per la definizione di sindrome metabolica  al basale alla settimana 13 non presentavano più la condizione comparato al 38 % dei pazienti trattati con placebo .Oltre ai dati su rischio cardiovascolare e sindrome metabolica è stato presentato anche lo studio

In corso lo studio di Fase 3 chiamato VANQUISH-1 study of subcutaneous VK2735 in patients with obesity or who are overweight with at least one weight-related co-morbid condition

Questo studio di Fase 3 in pazienti obesi o in sovrappeso con BMI > 27 e comorbilità e complicanze. Lo scopo dello studio e valutare nei pazienti trattati la perdita di peso, miglioramento della funzione fisica, salute mentale e produttività comparati col placebo.

In questo studio viene usato il VK2735 per via sottocutanea a dosaggio crescente .I dati ancora non sono disponibili e lo studio è in corso.Ma già dai dati del precedente studio Venture in 13 settimane i pazienti trattati dal baseline alla settimana 13 hanno mostrato una perdita media in 13 settimane di trattamento del 14,7 % dal baseline. 88 per cento dei pazienti trattati alla settimana 13 avevano perso più del 10 % del peso iniziale.

Nello studio VENTURE arrivano anche incoraggianti dati sicurezza e tollerabilità del farmaco con la maggior parte degli effetti collaterali gastrointestinali sono stati di natura lieve e moderata.

Come ormai ben sappiamo l’attivazione del recettore del  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ha già ampiamente dimostrato una riduzione del glucosio ematico , riduzione dell’appetito, diminuzione del peso corporeo e migliora la sensibilità insulinica. Tutto ciò è stato provato in pazienti con Diabete mellito di tipo 2 Obesità o entrambe. La co-attivazione del recettore del glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) comporta un aumento dei benefici terapeutici dell’azione agonistica sul recettore del GLP-1 

MAZDUTIDE Innovent Biologics ed Eli Lilly

Mazdutide  il dual agonist dei recettori glucagone/GLP-1 co-sviluppato da Innovent Biologics ed Eli Lilly. Dopo le prime approvazioni in Cina per obesità e diabete di tipo 2 come abbiamo parlato prima , il farmaco registra un’altra vittoria nel trattamento dell’obesità moderata-severa grazie ai risultati positivi del trial di fase III GLORY-2, aprendo la strada a un possibile ampliamento dell’indicazione al dosaggio da 9 mg.

Meccanismo d’azione e razionale farmacologico di Mazdutide

Mazdutide è un agonista duale dei recettori del GLP-1 e del glucagone, progettato per sfruttare in modo sinergico due vie fisiologiche chiave nel controllo del peso corporeo e del metabolismo. L’attivazione del recettore GLP-1 riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico, migliora il profilo glicemico e favorisce una perdita di peso sostenuta. Parallelamente, la stimolazione controllata del recettore del glucagone aumenta il dispendio energetico, promuove la lipolisi e potenzia l’ossidazione degli acidi grassi, contrastando uno dei limiti delle monoterapie GLP-1: la riduzione compensatoria della spesa metabolica.

Il razionale farmacologico alla base di Mazdutide è quindi quello di combinare restrizione calorica indotta dal GLP-1 e aumento della termogenesi mediata dal glucagone, permettendo una perdita di peso più profonda e metabolicamente completa, con benefici aggiuntivi su steatosi, resistenza insulinica, profilo lipidico e parametri cardiovascolari. Questa integrazione di meccanismi, confermata dai dati del programma GLORY e DREAMS, spiega perché Mazdutide raggiunga percentuali di perdita ponderale comparabili o superiori ad altri incretino-mimetici oggi disponibili.

Un trial che conferma l’efficacia dose-dipendente

Lo studio GLORY-2 ha arruolato 462 adulti con obesità (BMI ≥30 kg/m²), di cui il 16% con diabete di tipo 2. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere mazdutide 9 mg o placebo per 60 settimane, in combinazione con interventi sullo stile di vita.
I risultati parlano chiaro: il farmaco ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari, mostrando una riduzione media del peso del 18,55%, contro il 3,02% del placebo. Ancora più rilevante, il 44% dei pazienti trattati ha perso almeno il 20% del peso corporeo, rispetto al 2,6% del gruppo placebo.

L’efficacia cresce ulteriormente nei soggetti senza diabete di tipo 2, dove la perdita media di peso raggiunge il 20,08%, con quasi la metà dei pazienti che supera la soglia cruciale del 20%.
«Mazdutide 9 mg è attualmente il solo agonista GLP-1 che consente una perdita di oltre il 20% del peso dopo un anno in adulti obesi senza diabete, con una titolazione in sole due fasi», ha commentato Lei Qian, chief R&D officer di Innovent.

Miglioramenti cardiometabolici e impatto sul fegato grasso

Oltre al peso corporeo, il farmaco ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti su diversi parametri cardiometabolici: circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica, trigliceridi, colesterolo LDL e non-HDL, acido urico.

Meritevole di nota anche il sotto-studio dedicato al fegato: tra i pazienti senza diabete e con steatosi ≥10% alla baseline, mazdutide ha determinato una riduzione media del grasso epatico del 71,9%. Nel gruppo placebo, al contrario, il grasso epatico è aumentato del 5,1%.
Secondo il principal investigator Linong Ji, le performance del dosaggio da 9 mg aprono una potenziale alternativa alla chirurgia bariatrica nelle persone con BMI >32,5 kg/m², un popolazione con rischio cardiometabolico particolarmente elevato.
Un profilo di sicurezza gestibile
Il farmaco è risultato generalmente ben tollerato. Solo il 2,9% dei partecipanti nel braccio attivo ha interrotto il trattamento per eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati gastrointestinali, per lo più lievi o moderati e transitori.


Mazdutide si sta imponendo come uno dei programmi di sviluppo più ampi nel panorama dei farmaci anti-obesità: sette studi di fase avanzata, tutti finora positivi, compresi GLORY-1 e i trial DREAMS.
Oltre alle indicazioni per obesità e diabete, il farmaco è in valutazione per:
• steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
• insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata (HFpEF)
• obesità adolescenziale
• apnea ostruttiva del sonno
• uno studio head-to-head ad alte dosi contro Tirzepatide (Mounjaro )

Implicazioni: una nuova generazione di terapie anti-obesità

Con questi risultati, mazdutide conferma la crescente competitività dei dual agonist glucagone/GLP-1, un approccio che sembra combinare il potente effetto ipocalorico del GLP-1 con le proprietà metaboliche del glucagone.
Innovent ha annunciato la prossima sottomissione regolatoria per includere la dose da 9 mg nell’etichetta, con l’obiettivo di ampliare l’uso del farmaco nei pazienti con obesità più severa.

Survodutide, duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 per il trattamento dell’obesità.

Introduzione:

Survodutide (BI456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1, ha dimostrato in studi preclinici efficacia nel ridurre il peso corporeo su modelli murini. Tale efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio di fase 2 in soggetti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e in un ulteriore studio di fase 1b in soggetti obesi non diabetici.

Obiettivi:

Indagare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Survodutide (BI 456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 nella gestione dell’obesità in soggetti adulti non diabetici.

Metodi:

Studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per la ricerca della dose di Survodutide, condotto in 43 centri in 12 paesi, su soggetti non diabetici di età compresa tra 18 e 75 anni e indice di massa corporea (BMI) ≥27 kg/m². I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale tramite tecnologia di risposta interattiva (1:1:1:1:1; stratificati per sesso) a Survodutide per via sottocutanea alla dose di 0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg o placebo una volta alla settimana per 46 settimane (20 settimane di aumento della dose; 26 settimane di mantenimento della dose). L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 46. L’analisi primaria includeva tutti i pazienti assegnati in modo casuale e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco sperimentale, basata sulla dose assegnata alla randomizzazione (trattamento pianificato); l’analisi di sensibilità si basava sulla dose effettiva ricevuta durante la fase di mantenimento (trattamento effettivo) e includeva i dati in fase di mantenimento.

 End-point secondari includevano la percentuale di pazienti che raggiungeva un calo ponderale ≥ 5%, 10%, 15%, la variazione assoluta di peso, circonferenza vita, pressione sistolica e diastolica alla settimana 46 di trattamento. L’analisi di sicurezza includeva tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Risultati:

Tra il 30 marzo 2021 e l’11 novembre 2021, sono stati arruolati 387 partecipanti; di questi 386 (100%) partecipanti hanno ricevuto il trattamento con survodutide (0,6 mg, n=77; 2,4 mg, n=78; 3,6 mg, n=77; 4,8 mg, n=77; placebo n=77) mentre 233/386 (60,4%) partecipanti hanno completato il periodo di trattamento di 46 settimane (187 [61%] di 309 che ricevevano survodutide; 46 [60%] di 77 che ricevevano placebo). Le variazioni medie (95% CI) del peso corporeo dal basale alla settimana 46 sono state rispettivamente -6,2% (-8,3 a -4,1; 0,6 mg); -12,5% (-14,5 a -10,5; 2,4 mg); −13,2% (−15,3 a −11,2; 3,6 mg); −14,9% (−16,9 a −13,0; 4,8 mg); −2,8% (−4,9 a −0,7; placebo). Gli eventi avversi si sono verificati in 281 (91%) dei 309 riceventi survodutide e in 58 (75%) dei 77 riceventi placebo; questi erano principalmente gastrointestinali in 232 (75%) dei 309 riceventi Survodutide e in 32 (42%) dei 77 riceventi placebo.

Conclusioni:

Tutte le dosi di Survodutide testate sono state ben tollerate e il peso corporeo è stato ridotto in modo dose-dipendente. Lo studio finanziato da Boehringer Ingelheim è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04667377) ed EudraCT (2020–002479–37).

Survodutide è un duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1 somministrato settimanalmente per via sottocutanea.
Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento con survodutide permette di indurre una riduzione del peso corporeo in modelli murini in misura maggiore rispetto a semaglutide alla dose massima efficace grazie all’azione simultanea sia sul recettore del glucagone che sul recettore del GLP-1 (1).

La maggiore efficacia di survodutide è stata in parte attribuita all’aumento del dispendio energetico, derivante dall’agonismo del recettore del glucagone a livello epatico e nel tessuto adiposo sulla stimolazione della gluconeogenesi, della glicogenolisi e della lipolisi.

In uno studio di fase 2 condotto su 413 soggetti con diabete mellito di tipo 2 su 16 settimane, il trattamento con survodutide a dosi fino a 1,8 mg somministrato due volte a settimana ha determinato un calo del peso corporeo medio maggiore (-8,7%) rispetto a semaglutide 1,0 mg una volta alla settimana (−5,3%) (2).

In uno studio di fase 1b condotto invece su 125 soggetti adulti con un BMI compreso tra 27 e 40 kg/m², il trattamento con survodutide incrementato per 6 (Parte A; n=80) o 16 (Parte B; n=45) settimane ha determinato riduzioni medie del peso corporeo fino a −6,7% alla sesta settimana  (survodutide 0,45 mg una volta al giorno; contro −0,9% con placebo) e −14,1% alla sedicesima settimana 16 (survodutide 2,4 mg una volta alla settimana; contro −0,3% con placebo) evidenziando il potenziale di survodutide di indurre una maggiore perdita di peso corporeo rispetto ai mono agonisti del recettore GLP-1attualmente approvati (3).

le Roux et al, in questo studio di fase 2, randomizzato, di ricerca della dose, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, condotto su survodutide in adulti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m², hanno studiato la relazione dose-risposta di survodutide nella gestione dell’obesità al fine di selezionarne la dose ottimale per futuri studi di fase 3 (4). In questo studio il 60,4% dei partecipanti ha completato il periodo di trattamento e tutte le dosi testate di survodutide hanno ridotto in modo significativo il peso corporeo in modo dose-dipendente rispetto al placebo nei partecipanti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m² (0,6 mg, p=0,026; ≥2,4 mg, p<0,0001). Le dosi di survodutide pari o superiori a 2,4 mg hanno determinato perdite di peso rilevanti del 5% o più in oltre la metà dei partecipanti entro l’ottava settimana dall’inizio del trattamento. L’efficacia di survodutide sulla riduzione del peso è stata inoltre mantenuta per tutto il periodo di trattamento. I partecipanti che hanno ricevuto survodutide hanno raggiunto una riduzione media del peso corporeo rispetto al basale del −14,9% alla settimana 46, che è aumentata al −18,7% quando i partecipanti sono stati analizzati in base alla dose di trattamento effettivamente ricevuta.

Ciò corrispondeva a riduzioni assolute del peso corporeo fino a -19,5 kg con survodutide alla dose di 4,8 mg (trattamento effettivo) e -18,5 kg (trattamento pianificato).

La percentuale di partecipanti che hanno ricevuto survodutide alla dose di 4,8 mg e che hanno raggiunto riduzioni clinicamente significative del peso corporeo pari o superiori al 5%, al 10% e al 15% alla settimana 46 (trattamento effettivo in corso: 97,8% [≥5%], 82,2% [≥10%] e 66,7% [≥15%]) è stata maggiore rispetto a quella osservata dopo 68 settimane di trattamento con semaglutide (trattamento effettivo: 92,4%, 74,8% e 54,8%) (5). Osservando inoltre le curve dose-risposta le curve ai dosaggi di survodutide uguali o maggiori di 2,4 mg non raggiungevano un plateau alla fine studio (4). In questo studio, il trattamento con survodutide ha inoltre ridotto in modo sostanziale la pressione sanguigna sistolica e diastolica e altri fattori di rischio cardiovascolare rispetto al placebo.

Considerando il profilo di sicurezza del survodutide, in questo studio di fase 2 sono stati osservati rispetto al placebo una maggiore incidenza di disturbi gastro-intestinali come nausea, vomito, diarrea e stipsi nel 75% vs 42% nel gruppo placebo. Due partecipanti hanno riportato eventi avversi severi con survodutide alla dose di 0.6 mg (vomito, disidratazione e insufficienza renale) e di 3.6 mg (angio-edema). Si è inoltre verificato un aumento della frequenza cardiaca maggiore nei soggetti trattati con survodutide rispetto al placebo. Il 25% dei partecipanti trattati con survodutide ha interrotto il trattamento rispetto al 4% dei soggetti trattati con placebo, maggiormente nella fase di titolazione del farmaco, ossia nelle prime 10 settimane di terapia (4). Gli schemi di aumento della dose utilizzati in questa sperimentazione prevedevano aumenti della dose ogni 2 settimane. Il profilo di tollerabilità del survodutide è risultato essere in ogni caso simile a quello riportato per gli agonisti del recettore GLP-1.

In conclusione, Survodutide ha dimostrato di ridurre in modo dose-dipendente il peso corporeo di soggetti non diabetici con BMI maggiore o uguale a 27 kg/m². Survodutide sembra essere un nuovo promettente trattamento antiobesità e necessita di ulteriori studi di studi di fase 3.

SEMAGLUTIDE ORALE 25 MG NOVONORDISK

Oggi gi approvato dalla FDA per la commercializzazione in USA

L’arrivo di una formulazione orale potrebbe rappresentare una svolta, facilitando l’adesione alla terapia in pazienti che rifiutano o non gradiscono la somministrazione iniettabile.
Già approvata, sarà la prima terapia GLP-1 orale indicata per la gestione cronica del peso, prodotta interamente negli Stati Uniti in impianti già potenziati per soddisfare la domanda attesa.

Analizziamo i risultati degli studi registrativi

Novo Nordisk, ha annunciato i risultati positivi dello studio clinico di fase 3 OASIS 4, dedicato alla versione orale della semaglutide (25 mg).

Il farmaco, già noto nella sua formulazione iniettabile con il nome commerciale Wegovy, si conferma efficace anche sotto forma di compressa: dopo 64 settimane di trattamento, i partecipanti hanno perso in media il 16,6% del loro peso corporeo, un risultato molto vicino a quello registrato con l’iniezione settimanale.

"È la prima volta che un farmaco per la perdita di peso orale e iniettabile sono stati più o meno alla pari," ha affermato Ludovic Helfgott, vicepresidente esecutivo di Novo per la strategia di prodotto e portafoglio. Helfgott ha dichiarato che l’azienda era "sempre più convinta dell’importanza di un farmaco orale" per offrire ai pazienti più opzioni. "Alcuni anni fa, si riteneva impossibile mettere un peptide in una pillola," ha aggiunto.

Lo sviluppo di una forma in compresse di semaglutide è stato a lungo considerato improbabile perché i peptidi vengono tipicamente degradati nell’intestino prima di raggiungere il flusso sanguigno. Novo ha affrontato questo problema aggiungendo un composto che favorisce l’assorbimento nello stomaco.

Lo studio: disegno e popolazione arruolata

Lo studio OASIS 4, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha coinvolto 307 adulti con obesità (BMI ≥30) o sovrappeso (BMI ≥27) associato ad almeno una comorbidità correlata al peso, escludendo i pazienti diabetici.

I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere semaglutide orale da 25 mg una volta al giorno o placebo, in aggiunta a un programma di modifiche dello stile di vita.

L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dopo 64 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano i miglioramenti della capacità funzionale e dei parametri di rischio cardiovascolare.

Secondo Sean Wharton, autore principale dello studio e direttore medico della Wharton Medical Clinic, “la disponibilità di una compressa rappresenta un progresso importante nella cura dell’obesità, ampliando le possibilità di scelta terapeutica e rispondendo meglio alle preferenze individuali dei pazienti”.

Risultati principali

Dopo 64 settimane, la riduzione media stimata del peso corporeo è risultata pari al −13,6% nel gruppo semaglutide rispetto al −2,2% nel gruppo placebo, con una differenza stimata dell’−11,4% (IC 95%: da −13,9 a −9,0; P<0,001).

I pazienti trattati con semaglutide orale hanno mostrato una probabilità significativamente maggiore, rispetto a quelli del gruppo placebo, di ottenere riduzioni di peso pari o superiori al 5%, 10%, 15% e 20% (P<0,001 per tutti i confronti). Inoltre, nel gruppo semaglutide si è osservato un miglioramento significativo del punteggio di funzionalità fisica misurato con il questionario IWQOL-Lite-CT (P<0,001).

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati più frequenti nei pazienti trattati con semaglutide rispetto al placebo (74,0% vs 42,2%).

In conclusione, semaglutide orale ha determinato una riduzione di peso clinicamente e statisticamente significativa, associata a un miglioramento della qualità di vita legata alla funzione fisica, pur con una maggiore incidenza di disturbi gastrointestinali.
Questi risultati si allineano a quelli della semaglutide iniettabile, già ampiamente utilizzata nella pratica clinica, e rafforzano l’evidenza sul ruolo dei farmaci agonisti del recettore GLP-1 nella gestione dell’obesità.

Benefici oltre il peso

Il farmaco non solo ha indotto una riduzione ponderale sostanziale, ma ha anche migliorato parametri cardiovascolari e facilitato le attività quotidiane come camminare, piegarsi o mantenersi in piedi.

Tali effetti positivi potrebbero avere un impatto rilevante sulla qualità della vita dei pazienti, oltre che sulla prevenzione delle complicanze a lungo termine.

Sicurezza e tollerabilità

Il profilo di sicurezza della formulazione orale si è rivelato sovrapponibile a quello della semaglutide iniettabile.

Gli eventi avversi più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, per lo più lievi o moderati e transitori: nausea (46,6% dei pazienti) e vomito (30,9%). La percentuale di interruzioni permanenti della terapia è stata del 6,9% con semaglutide e del 5,9% con placebo.
Interessante il dato sulla sicurezza globale: la frequenza di eventi avversi gravi è risultata più bassa nel gruppo semaglutide (3,9%) rispetto al placebo (8,8%).

Un contesto di grande rilevanza clinica

L’obesità è considerata dall’OMS una vera e propria pandemia, con prevalenza in costante crescita. Negli Stati Uniti oltre il 40% della popolazione adulta è obesa, mentre in Europa la media si attesta intorno al 23%.

Nonostante ciò, solo una minoranza dei pazienti riceve un trattamento farmacologico: negli USA meno del 2% delle persone con obesità utilizza farmaci specifici per la riduzione del peso.

L’arrivo di una formulazione orale potrebbe rappresentare una svolta, facilitando l’adesione alla terapia in pazienti che rifiutano o non gradiscono la somministrazione iniettabile.